Blog Max-Projekt

[1] Nacher hat keine Erhaltung für die Zahl k der RNA-Moleküle. Sie werden spontan aus dem Nichts (oder einem sehr großen Pool) mit einer konstanten Rate erzeugt. Die Vernichtung ist prop. zur Zahl der vorhandenen Moleküle, wobei die Vernichtungsrate fluktuiert. Somit koppelt die fluktuierende Rate multiplikativ an die relevante Variable k.

mimalink.gif

[2] Bei unserem Modell werden zwei Formen E und E* ineinander umgewandelt, wobei strenge Erhaltung $E+E^*=E_0$ gilt. Beide Prozesse sind jeweils prop. zur Menge des Ausgangsmaterials. Die Umwandlung ist in der einen Richtung spontan mit konstanter Rate, in der anderen Richtung aber zusätzlich proportional zur Menge des Endprodukts (Autokatalyse) und geschieht multiplikativ mit einer fluktuierenden Rate.


[3] Nacher kommt also ohne Autokatalyse auch zu einem PL. Es kommt anscheinend mehr auf das multiplikative Rauschen an ! Würde auch unser Zyklus ohne Autokatalyse ein PL produzieren ? Nein, siehe hierzu Eintrag [9].


[4] Wir speisen in unseren zweiten Zyklus bereits exp-korreliertes Rauschen ein. Dies ist etwas neues und eigentlich auch realistischer. Besonders witzig ist unser Durchfahren der Korrelationszeit des eingespeisten Rauschens relativ zur Relaxationszeit des Potentialtopfes des zweiten Zyklus.


[5] Beachte: exp-korreliertes Rauschen wirkt auf längeren Zeitskalen wie weißes Rauschen mit effektiv höherer Varianz. Es sei $<\!\!\zeta(t)\zeta(t+\tau)\!\!>\;=\;\sigma^2 e^{-|\tau/\tau_C|}$. Dann wirkt dies für lange Zeiten wie $<\!\!\zeta(t)\zeta(t+\tau)\!\!>\;\approx\; (2\sigma^2\tau_C)\delta(\tau)$.


[6] Fundamentale Gleichungen:

Die folgenden Gleichungen entstanden durch Vergleich und Kombination verschiedener Papers, insbesondere Nacher06, Primak00 und Primak99.

Langevin-Gleichung:

(1)
\begin{align} \dot{x}=f(x)+g(x)\zeta(t)\;\;\mbox{with}\;\;<\!\!\zeta(t)\zeta(t+\tau)\!\!>\;=\;\delta(\tau)\;\;\mbox{(white Gaussian noise)} \end{align}

Drift-Term:

(2)
\begin{align} A(x)=f(x)+\frac{\epsilon}{4}\frac{d}{dx}g^2(x) \end{align}

Diffusions-Term:

(3)
\begin{align} B(x)= \frac{1}{2}g^2(x) \end{align}

Fokker-Planck-Gleichung:

(4)
\begin{align} \frac{\partial}{\partial t}P(x,t)=-\frac{\partial}{\partial x}\left[ A(x)P(x,t) \right] + \frac{\partial^2}{\partial x^2}\left[ B(x)P(x,t) \right] \end{align}

Stationäre PDF:

(5)
\begin{align} P(x)=\frac{N}{B(x)} \exp\left[ \int_{x_{min}}^x \!\!\frac{A(s)}{B(s)}ds \right] \end{align}

Es ist leider noch nicht ganz klar, ob der Parameter $\epsilon$ im Driftterm gleich -1,0, oder +1 ist. Formel (2) in Primak99 spricht für -1, Formel (11) im Nacher-Paper jedoch für +1. Manche Autoren verwenden auch die Formel mit $\epsilon=0$, wie etwa Formel (4) in Primak00. Oder ist dies ein Unterschied zwischen den Ito- und Stratonovich-Kalkülen ?


[7] Mit obigen Formeln ergibt sich für den Max-Zyklus in Grenzfall kleiner Konzentrationen von $x=[E^*]$ analytisch ein fraktionales PL, sofern bestimmte Bedingungen erfüllt sind. Siehe hierzu den File PDFMaxCycle.pdf. Der PL-Exponent müßte mit den Simulationen verglichen werden.


[8] Man sollte versuchen, den Potentialtopf im Max-Zyklus für kleine Auslenkungen von der Gleichgewichtskonzentration parabolisch zu nähern und eine Relaxationszeit $\tau_R$ zu bestimmen. Diese könnte man dann mit der Korrelationszeit $\tau_C$ des eingefütterten Rauschens vergleichen. Die Näherung weißen Rauschens gilt nur für $\tau_C<<\tau_R$.


[9] Der vereinfachte Max-Zyklus ohne Autokatalyse scheint dagegen keine PL-Flanken zu ergeben, siehe File SimplifiedMaxCycle.pdf. Also ist das multiplikative Rauschen nicht hinreichend für ein PL.


[10] Das Nachrechnen des Nacher-Papers ergibt das richtige Resultat, falls man $\epsilon=+1$ setzt. Siehe File Nacher-Rechnung.pdf.


[11] Bei chemischen Langevin-Gleichungen haben $A(x)$ und $B(x)$ immer die Form von Polynomen. Damit die stationäre PDF für $x\rightarrow\infty$ ein PL ergibt, muß der Grad von $B(s)$ um genau eins größer sein als der von $A(s)$. Dann geht der Integrand wie $1/s$, das Integral $I(x)$ ist ein Logarithmus und $\exp[I(x)]$ wird zu einer Potenz. Diese kombiniert sich zusammen mit dem Vorfaktor $1/B(x)$ zu einem PL.


[12] Ist multiplikatives Rauschen wirklich essentiell für das PL ? Genügt nicht vielleicht additives Rauschen ? Ein nicht-multiplikativer Rauschterm auf der rechten Seite der chemischen Langevin-Gleichung entspräche einer fluktuierenden (Erzeugungs- oder Vernichtungs-) Rate, die nicht von der Konzentration $x$ abhängt. Dann wäre $g(x)=g_0$ eine Konstante und $B(x)=\frac{1}{2}g^2=B_0$ wäre auch ein Polynom vom Grade 0. Dann könnte $A(x)$ gar nicht um einen Grad niedriger sein. Somit ist multiplikatives Rauschen tatsächlich notwendig für ein PL.


[13] Wünschenswert wäre allerdings (im Sinne von Ockham's Razor) ein einfacher PL-produzierender Zyklus mit multiplikativem Rauschen, aber ohne Autokatalyse. Oder der Beweis, daß es einen solchen nicht gibt.


[14] Alternative I wäre die invertierte Version von [9]: Aus Symmetriegründen auch kein PL. Alternative II eine Version, wo sowohl Hin- wie auch Rückprozeß multiplikativ rauschen. Darf man die beiden Rauschterme zu einem einzigen zusammenfassen ? Sie sollen ja unkorreliert rauschen …


[15] Grundsätzlich haben Zyklen hinsichtlich PLs scheinbar das Problem, daß der Wertebereich von $x$ auf $x\in[0,x_g]$ beschränkt ist. Für $x\rightarrow 0$ stehen aber (logarithmische Darstellung) beliebig viele Dekaden für das PL zur Verfügung. Und für die rechte Intervall-Grenze braucht man nur eine neue Variable $x_0=x_g-x$ einzuführen (die Konzentration des nicht-aktivierten Ausgangsstoffes von X) und den Grenzfall $x_0\rightarrow 0$ betrachten.


[16] Problem: Wir kennen keine analytischen Methoden, um Systeme mit mehrfachen unabhängigen Rauschquellen zu beschreiben (in dem Sinne, daß man z.B. die resultierende stationäre Verteilungsfunktion analytisch berechnen könnte). Numerisch ist dies freilich kein Problem, solange der Simulations-Zeitschritt viel kleiner als die kleinste vorkommende charakteristische Zeitkonstante.


[17] Bisher hatte die Rauschquelle immer infinitesimal kurze Korrelationszeit relativ zur charakteristischen Zeit des gestörten Systems. Man könnte auch den umgekehrten, adiabatischen Fall untersuchen, wo sich alle Rauschgrößen ganz langsam ändern und sich die Systemvariablen augenblicklich darauf einpegeln können. Dann sind die Systemvariablen feste Funktionen der Rauschvariablen und die Berechnung der PDF läuft auf eine Variablentrafo hinaus.


[18] Zwei grundlegende Topologien für chemische Netzwerke sind Ketten und Zyklen. Bei Ketten ($Q \rightarrow X \rightarrow S$) fließt Material von einer idealen Quelle Q (konstante Konzentration des Ausgangsstoffes auch bei beliebiger Abzapfung) durch den relevanten Stoff X in eine ideale Senke S (nimmt beliebig viel auf). Bei Zyklen ($X_0 \rightarrow X \rightarrow X_0$) sind Q und S identisch (beide nicht-ideal) und es gilt $X_0+X=X_g$.


[19] Ist die Gesamt-Stofferhaltung bei Zyklen dafür verantwortlich, daß man hier zur Generierung eines PLs zusätzlich zum multiplikativen Rauschen noch Autokatalyse braucht ?


[20] Für den Intro-Teil des Papers bräuchte man experimentelle Methoden, mit denen man grundsätzlich die Konzentrations-Fluktuationen von biochemischen Substanzen im lebenden System beobachten kann (FCS, single-molecule Raman scattering,…). Siehe hierzu auch Hong Quian 2002.


[21] Neues Paper-Konzept: Die Moeglichkeiten des einfachen Zyklus moeglichst komplett durchspielen, also vereinheitlichte Beschreibung des Produktions-Vernichtungs-Z. und des autokatalytischen Zyklus.


[22] Mit der Greensfunktions-Methode (fuer den einfachen linearen Zyklus ohne Autokatalyse) kann man bereits exp-korreliertes Rauschen einspeisen und analytisch die Korrelation des Ausgangssignals berechnen.


[23] Durch parabolische Näherung des Potentials um das Pot.minimum lässt sich näherungsweise $\tau_R$ berechnen. Der Vergleich mit der Simulation zeigt, dass der so ermittelte Wert in der richtigen Grössenordnung liegt, der Übergang der PDF von Exp.-Tail zu PL-Tail ist etwa bei $\tau_R \approx \tau_C$ zu beobachten. Zu beachten ist, dass der so ermittelte Wert für $\tau_R$ stets kleiner ist als der tatsächliche (vgl. [http://lpmt-theory.wdfiles.com/local--files/home/Parabolische%20N%C3%A4herung.pdf]).


[24] Zu Minimalkonfiguration und Autokatalyse: Ohne Autokatalyse und die Hinzunahme weiterer Stoffe hat die Hinreaktion stets die Form

$E + C \rightarrow E^* +C$

Dies führt auf eine Langevin-Gleichung von der Form:

$\dot{y} = ax -cxy ( - by)$

Für das Potential ergibt sich so immer ein Polynom 2. Grades, also eine Parabel. Damit liegt ein Ornstein-Uhlenbeck-Prozess vor und als PDF ergibt sich eine Normalverteilung.
Unter der Bedingung einer minimalen Konfiguration ist die Autokatalyse also notwendig zur Erzeugung von PL-Tails.


[25] Das invertierte Nacher-Modell ($\dot{x}=z(t)-dx$) liefert kein PL.


[26] Betrachte nun den invertierten vereinfachten Max-Zyklus, bei dem die Kinase D (aktivierendes Enzym) konstante Konzentration hat, die Phosphatase Z (deaktivierendes Enzym) aber fluktuiert.:

$X_0+D \rightarrow X$ , $X + Z(t) \rightarrow X_0$, $x_0 + x = x_g = \mbox{const.}$.

Die DGL für $x(t)$ lautet $\dot{x} = d (x_g-x) - z(t)x$.

Einsetzen von $z(t)=\overline{z}+\sigma\Omega$ liefert $\dot{x} = \left[d (x_g-x) - \overline{z} x\right] + \left[ -\sigma x]\Omega(t)$.

Dies hat die Form $\dot{x} = f(x) + g(x)\Omega(t)$ einer verallg. Langevin-Gleichung mit $f(x)=d (x_g-x) - \overline{z} x$ und $g(x)=-\sigma x$.

Ferner ist $g^2(x)=\sigma^2 x^2$ und somit $\frac{d}{dx}g^2(x) = 2\sigma^2 x$.

Als Driftterm ergibt sich $A(x)=d (x_g-x) - \overline{z} x + \frac{\epsilon}{4} 2\sigma^2 x$, ein Polynom 1.ter Ordnung.

Als Diffusionsterm ergibt sich $B(x)=\frac{1}{2} \sigma^2 x^2$, ein Polynom 2.ter Ordnung.

Gemäß [11] sollte sich also eine PL-Verteilung für P(x) einstellen ! Demnach käme es nicht auf die Autokatalyse an, sondern nur darauf, daß die Konzentration der Phosphatase (nicht etwa die der Kinase) fluktuiert. Obiges Modell wird im folgenden als Minimaler PL-Zyklus bezeichnet.


[27] Der Max-Zyklus ist im Prinzip ein "Covalent Modification Cycle" und sollte daher mit der Michaelis-Menten-Theorie beschrieben werden. Bei unseren Rechnungen ist die Produktionsrate eines Stoffes immer als proportional zu [Ausgangsstoff]*[Enzym] angenommen. In der MM-Theorie ist dies nur richtig, solange man nicht im Sättigungsbereich arbeitet. Wir müssen folglich kleine Substratkonzentrationen (bzw. große Enzymkonzentrationen) voraussetzen.


[28] Der in [26] beschriebene Minimale PL-Zyklus entspricht der Nacher-Kette [10], aber eben mit Erhaltung der Gesamtmenge an Substrat. Mit einem Schaltparameter $\lambda=0$ für die Kette und $\lambda=1$ für den Zyklus lassen sich die dynamischen Gleichungen vereinheitlichen zu $\dot{x}=d(x_g-\lambda x) - z(t) x$. Für die asymptotische stationäre PDF ergibt sich $P(x\rightarrow \infty) \propto x^{-1-2(\overline{z}+\lambda d)/\sigma^2$. Somit unterscheidet sich der Zyklus nicht wesentlich von der Kette, außer daß beim Zyklus der PL-Exponent von der mittleren Phosphatase-Konzentration $\overline{z}$ und der Kinasen-Konzentration $d$ abhängt.


[29] Ein Problem mit dem min. PL-Zyklus ist natürlich die obere Grenze $x_g$ für die x-Konzentration. Dort wird das PL wohl spätestens abgeschnitten. Man sollte das auf jeden Fall einmal simulieren, bzw. das PDF-Integral numerisch ausführen.


[30] Die Berechnung der Korrelationszeit des invertierten vereinfachten Max-Zyklus lässt sich analytisch ausführen unter der Voraussetzung kleinen Rauschens, für welches der Vorfaktor des Rauschens als konstant genähert werden kann. Es ergibt sich für diesen Fall $\tau_C = 1/(d+\bar{z})$
(vgl. [http://lpmt-theory.wdfiles.com/local--files/comments-ideas/Korr.zeit%20des%20vereinfachten%20MaxCycles.pdf])


[31] Notizen aus der Theorie-Sitzung vom 4.März 2009 im Schwarz&Stark.


[32] Grenzen der Einstellbarkeit des Produktions-Vernichtungszyklus

Betrachte den einfachen PV-Zyklus mit Gesamt-Teilchenzahl $x_g$.

2poissCycle

Für die resultierenden statistischen Parameter gilt:

(6)
\begin{align} \overline{x}=\frac{x_g a}{a+b}, \end{align}
(7)
\begin{align} \sigma_x^2=\frac{x_g ab}{(a+b)^2}, \end{align}
(8)
\begin{align} \tau_x=\frac{1}{a+b}. \end{align}

Durch Kombination obiger drei Gleichungen kann man leicht folgende Beziehung herleiten:

(9)
\begin{align} \frac{\sigma_x^2}{\overline{x} \tau_x}=b. \end{align}

Für die spätere Verwendung als effektive weiße Rauschquelle $x(t)=\overline{x}+\mu \Omega(t)$ mit $<\Omega(0)\Omega(t)> = \delta(t)$ ist aber statt der Varianz $\sigma_x^2$ eher die Variable $\mu^2 = 2\sigma_x^2 \tau_x$ relevant. Die obige Gleichung lautet mit der neuen Variablen

(10)
\begin{align} \frac{\mu^2}{\overline{x} \tau_x^2}=2b. \end{align}

Angenommen, die gewünschten Werte $\mu, \overline{x}, \tau_x$ werden beliebig vorgegeben. Dann kann man grundsätzlich die erforderlichen Systemparameter $a,b,x_g$ wie folgt berechnen:

(11)
\begin{align} b=\frac{\mu^2}{2\overline{x}\tau_x^2} \end{align}
(12)
\begin{align} a=\frac{1}{\tau_x}-b \end{align}
(13)
\begin{align} x_g=\frac{\overline{x}(a+b)}{a} \end{align}

Allerdings herrschen dabei folgende offensichtiche Einschränkungen $a>0$, $b>0$ und $x_g>\overline{x}$.

Aus $a>0$ folgt aber $b<\frac{1}{\tau_x}$ und daraus weiter

(14)
\begin{align} 0 < \frac{\mu^2}{2\overline{x}\tau_x^2} < \frac{1}{\tau_x}, \end{align}

oder

(15)
\begin{align} 0 < \frac{\mu^2}{2\overline{x}\tau_x} < 1. \end{align}

Also gilt insbesondere für die auf den Mittelwert normierte Fluktuations-Stärke

(16)
\begin{align} \frac{\mu^2}{\overline{x}}<2\tau_x. \end{align}

Min anderen Worten: Bei vorgegebener mittlerer Teilchenzahl und Korrleationszeit kann man die Fluktuations-Stärke nicht beliebig groß machen !


[33] Resultierende Einstellbarkeit des PL-Exponenten

Nun werde das obige x-Signal in den vereinfachten invertierten Max-Zyklus eingespeisst:

PLCycle

Nach der stationären Lösung der Fokker-Planck-Gleichung sollte sich für $y(t) = \overline{y} + \Delta y(t)$ eine PL-Verteilung ergeben:

(17)
\begin{align} P(\Delta y) \propto \Delta y^{-\alpha} \end{align}

mit dem PL-Exponenten

(18)
\begin{align} \alpha=1+2\left( \frac{c+d\overline{x}}{d^2\mu^2} \right). \end{align}

Wir betrachten nun zur besseren Übersicht den Spezialfall einer schwachen Aktivierungs-Reaktion $c<<d\overline{x}$, in welchem sich der Exponent vereinfacht zu

(19)
\begin{align} \alpha=1+\frac{2\overline{x}}{d\mu^2}. \end{align}

Man erinnere sich nun an das Resultat aus Post [32],

(20)
\begin{align} \frac{\mu^2}{\overline{x}}<2\tau_x, \end{align}

aus welchem folgt

(21)
\begin{align} \frac{2\overline{x}}{\mu^2}>\frac{1}{\tau_x} \end{align}

und weiter

(22)
\begin{align} \frac{2\overline{x}}{d\mu^2}>\frac{1}{d\tau_x} \end{align}

Für den PL-Exponenten folgt somit die Einschränkung

(23)
\begin{align} \alpha > 1 + \frac{1}{d\tau_x}. \end{align}

Für die ebenfalls dimensionslose Größe $d\tau_x$ ergibt sich

(24)
\begin{align} d\tau_x > \frac{1}{a-1}\;\;\;\;\;[B1]. \end{align}

Die charakteristische Korrelationszeit des v.i.M.Z. lautet

(25)
\begin{align} \tau_y=\frac{1}{c+d\overline{x}}, \end{align}

was sich im betrachteten Grenzfall schwacher Aktivierung zu

(26)
\begin{align} \tau_y=\frac{1}{d\overline{x}} \end{align}

vereinfacht.

Damit die Signale des P.V.Zyklus auf den v.i.M.Zyklus wie weißes Rauschen wirken, muß aber mindestens

(27)
\begin{align} \tau_y>10\tau_x \end{align}

gelten, so daß

(28)
\begin{align} \frac{1}{d\overline{x}}>10\tau_x, \end{align}

oder

(29)
\begin{align} d\tau_x < \frac{1}{10\overline{x}}\;\;\;\;\;[B2]. \end{align}

Wir kombinieren nun Formeln [B1] und [B2]:

(30)
\begin{align} \frac{1}{a-1}<\frac{1}{10\overline{x}}. \end{align}

Diese Bedingung ist aber für PL-Exponenten der Größenordnung 1 und Gesamt-Teilchenzahlen der Größenordnung 100 nicht zu erfüllen.

Somit darf man zumindest im betrachteten Grenzfall nicht auf ein vernünftiges PL hoffen !


[34] Spezialfall: Starke Aktivierung

Zur Vollständigkeit nun noch der zu Post [33] umgekehrte Fall $c>>d\overline{x}$, der mit einer großen mittleren Teilchenzahl $\overline{y}$ verbunden ist.

In diesem Fall vereinfacht sich die Formel für den PL-Exponenten zu

(31)
\begin{align} \alpha=1+\frac{2c}{d^2\mu^2}. \end{align}

Man beachte, daß nun die Größe $\overline{x}$ keine Rolle mehr spielt.


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